Fernando se enfrentaba con varios y serios problemas, como la guerra en Cataluña por la invasión francesa y la situación de Navarra, donde urgía su presencia. Mientras Isabel solo se preocupaba de los asuntos de Castilla, el interés de Fernando estaba en el ámbito internacional, sobre todo en las fronteras de Cataluña y Navarra con Francia y los territorios mediterráneos hasta Nápoles.
Los catalanes esperaban la llegada de Fernando una vez terminada la batalla de Peleagonzalo, donde Fernando venció al grueso del ejército portugués. Dicha victoria se conoció en toda la Península e incluso en Europa: Fernando era el héroe salvador de Castilla contra Portugal y los rebeldes castellanos.
Fernando el Católico y la Guerra de Granada
Una vez sofocados los focos rebeldes más importantes de la zona que unía Portugal y Toro, Isabel parte para Extremadura y Andalucía con el fin de pacificar aquella región, donde se mantenían aún grupos de fuerzas rebeldes. Mientras, Fernando seguirá conquistando localidades que todavía continuaban apoyando la causa de Juana. Se reparten así el trabajo de pacificación entre los dos. Isabel consigue pacificar casi todas las localidades extremeñas conflictivas y llega a Andalucía, donde prácticamente dos grandes casas rivales y en guerra gobernaban desde hacía tiempo.
El duque de Medinasidonia, Enrique de Guzmán (en Sevilla), y el marqués de Cádiz, Rodrigo Ponce de León (en Cádiz), se repartían el territorio andaluz a excepción del reino granadino, que seguía en poder de los musulmanes. Al no existir ninguna influencia del poder real durante mucho tiempo, las dos casas de la nobleza andaluza se habían apoderado de todo a su arbitrio, sin obedecer la autoridad de Enrique IV, y habían creado su propio coto privado. Isabel llega a la Sevilla rebelde gobernada por el duque de Medinasidonia, quien se opone a la instalación de la Hermandad.
La reina se enfrenta con fuerza e impone severas medidas de orden con el consiguiente malestar de la población, que se quejaba con expresiones como
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